Красные кровяные тельца Человеческая кровь - это коктейль из белков, солей, тромбоцитов, красных и белых кровяных телец, идеально сконструированных для точной и эффективной доставки кислорода и питательных веществ по всему организму.
В 1873 году доктор Джозеф Хау из Нью-Йорка ввел 1,5 унции козьего молока в вену больного туберкулезом.
Головокружение, боль в груди и неконтролируемое движение глаз вскоре охватили пациента Хау, напичканного молоком. Естественно, врач удвоил дозу. "Я считаю, что это не оказало никакого эффекта", - отметил Хау в 1875 году в своем отчете об этой процедуре. Пациент вскоре умер.
Удивительно, но Хау не был первым, кто начал проводить переливание молока - за несколько лет до этого, в разгар эпидемии холеры, два врача привели в больницу Торонто корову и вливали молоко животного своим пациентам. Однако Хоу был гораздо более настойчивым сторонником этой процедуры.
Несмотря на то, что его первый пациент умер, нью-йоркский врач продолжил свои эксперименты на собаках (обескровив семь из них почти до смерти и пытаясь оживить гончих с помощью молока) и на живом шоу (зрители наблюдали, как в операционную привели козу и на их глазах выпаивали молоко). В 1880 году, проверяя гипотезу о преимуществе введения людям человеческого молока, Хоу приобрел три унции грудного молока у молодой матери. Во время последней демонстрации дыхание пациентки остановилось на второй унции, и ее якобы оживили с помощью искусственного дыхания и "инъекций морфия и виски" (история для другого раза). Только тогда Хоув сдался: человеческое молоко, признал он, не было заменой крови, на которую он и другие врачи надеялись и несколько безжалостно пытались доказать, что это так.
Человеческая кровь - это коктейль из белков, солей, тромбоцитов, красных и белых кровяных телец, идеально сконструированных для точной и эффективной доставки кислорода и питательных веществ по всему организму. Кровеносные сосуды опоясывают внутреннюю поверхность нашего тела, представляя собой шоссе - буквально около 100 000 миль для среднего взрослого человека, - по которому кровь транспортирует клеточные отходы к почкам, переносит антитела и циркулирует гормоны. Когда мы получаем травму, кровь образует сгусток, чтобы закупорить рану. Один из важнейших компонентов крови - белок гемоглобин, переносящий кислород, - настолько важен для жизни, что его можно найти у самых разных существ - от ящерицы сцинк до кишечных круглых червей.
С начала 1600-х годов врачи безуспешно пытались найти подходящую замену живительному эликсиру крови, вливая в организм животных и людей все, начиная от молока и заканчивая мочой, пивом, овечьей кровью, солевыми растворами и перфторохимикатами (группа полимеров, похожих на тефлон). Со времен неудачных попыток Хоува мы прошли долгий путь, но современный спрос на переливание крови по-прежнему создает огромные проблемы с поставками и доставкой. "Не все понимают, как часто мы назначаем кровь", - говорит Аллан Доктор, профессор педиатрии и биохимии в Медицинской школе Вашингтонского университета. "Или что это живые клетки; они не инертны. Это все равно, что сделать небольшую пересадку".
Кровь может потребоваться для любой операции - от хирургического вмешательства до лечения рака, лечения травм, пересадки органов и родов. В катастрофических сценариях - автомобильные аварии в отдаленных местах, стихийные бедствия, боевые действия за рубежом - отсутствие доступа к крови становится собственным медицинским кризисом. Ежегодно около 60 000 человек в США умирают от кровотечения, не дождавшись скорой помощи. Среди основных проблем, связанных с хранением и транспортировкой крови, - хрупкая природа и уникальный характер самой жизненно важной жидкости: После сдачи кровь должна быть проверена на наличие гепатита, ВИЧ и других патогенов. Она должна соответствовать группе крови реципиента. Она также должна быть охлаждена, и даже в этом случае срок годности истекает через 42 дня. Несмотря на строгие и благородные усилия администрации и доноров, нехватка крови продолжается. "Количество крови, которое нам необходимо, никогда не совпадает с количеством донорской крови", - говорит Анирбан Сен Гупта, профессор биомедицинской инженерии в Западном резервном университете Кейза в Кливленде, штат Огайо. "У нас просто нет достаточного количества".
Все это означает, что создание заменителя крови, если научная группа сможет создать эффективный заменитель, будет чрезвычайно прибыльным делом. За последние сто лет, в частности, мировые войны и ВИЧ-кризис только усилили интерес к нечеловеческому источнику крови. По одной из оценок, рынок искусственной крови может стоить 15,6 миллиарда долларов к 2027 году, если компании смогут разработать продукты, способные переносить кислород, доставлять лекарства и улучшать заживление. Сегодня небольшое число американских исследовательских групп стремится найти синтетическое решение этой, казалось бы, неразрешимой биологической загадки. Пока же можно сказать следующее: со времени бесполезных экспериментов доктора Хоу с молоком прошло полтора века, а в США и Европе до сих пор нет безопасного и эффективного препарата искусственной крови, который можно было бы давать людям, отчаянно нуждающимся в жизненно важной - и пока неповторимой - субстанции.
'Неразрешимая проблема'?
Попытки имитации одного из самых загадочных природных соединений начались в 1660-х годах, примерно в то время, когда английский врач Ричард Лоуэр использовал перья в качестве своеобразного водовода при переливании крови от собаки к собаке.
"Это сделано, (зашейте) кожу и отпустите его, и собака вскочит со стола, отряхнется и убежит, как будто с ней ничего не случилось", - писал Лоуэр в письме к химику Роберту Бойлю. Вскоре после этого Лоуэр перелил баранью кровь священнику (переливание крови животных в конечном итоге будет объявлено вне закона, но только в конце XVII века).
В 1660-х годах английский врач Ричард Лоуэр перелил кровь ягненка священнослужителю. Такие виды переливания крови животных не были объявлены вне закона до конца XVII века. Через сто лет после этого врач из Филадельфии доктор Филипп Синг Физик, известный как отец американской хирургии, среди пациентов которого были президент Эндрю Джексон, председатель Верховного суда Джон Маршалл, а также жены и дети нескольких других президентов США, в 1795 году провел первое переливание крови человеку (все, что известно об этом переливании - это то, что оно произошло, на основании двухстрочной сноски, опубликованной в более поздней медицинской статье). За этим быстро последовали дальнейшие эксперименты, и через несколько десятилетий после первого обмена кровью британский акушер спас жизнь человека с помощью этой процедуры. Чтобы спасти молодую мать от послеродового кровотечения, он ввел ей в вену четыре унции крови ее мужа с помощью шприца. Хотя поиски заменителей крови уходят корнями в глубь веков, настоящий прогресс был достигнут лишь в последние десятилетия. Тем не менее, поиск легкого заменителя крови был (и остается) гораздо более привлекательным, чем грязная процедура переливания биологических жидкостей одного человека другому.
В 1966 году биохимик Леланд Кларк впервые продемонстрировал способность перфторохимикатов (ПФХ) переносить кислород. Эти жидкие соединения часто используются для покрытия таких изделий, как мебель, упаковка для пищевых продуктов и изоляция электрических проводов. Кларк и другие исследователи обнаружили, что капли перфторхимикатов могут захватывать и переносить растворенный кислород в своем жидком ядре, хотя и не так эффективно, как гемоглобин.
В 1970-х и 1980-х годах ряд врачей пытались использовать эмульсии ПФК в качестве заменителей крови, но последующие клинические испытания показали, что у пациентов развились серьезные побочные эффекты, включая повышенный риск инсульта, низкий уровень тромбоцитов и гриппоподобные симптомы.
Наиболее успешной стратегией было создание заменителей крови на основе гемоглобина, или, как их еще называют, HBOC, которые имитируют функцию переноса кислорода эритроцитами путем синтетического создания и упаковки человеческого или коровьего гемоглобина.
Однако ГБОК имеют опасное прошлое. В 1930-х годах исследователи впервые экспериментировали с ними на кошках, полностью заменив кровь животных раствором гемоглобина без клеток. Это лечение вызвало почечный хаос у подопытных кошек, но работы продолжались, и в 1949 году группа исследователей даже провела клинические испытания этого раствора искусственного гемоглобина на людях; испытания привели к серьезной дисфункции почек у 5 из 14 пациентов. К 1980-м годам несколько исследователей от Иллинойса до Кембриджа начали тестировать новые, химически модифицированные ГБОК на людях при военном финансировании. Ни один из них даже близко не подошел к одобрению FDA.
Поиск легкого заменителя крови был (и остается) гораздо более привлекательным, чем грязная процедура переливания биологических жидкостей одного человека другому. В 2001 году HBOC Hemopure, разработанный биофармацевтической компанией Biopure Corporation, стал единственным заменителем крови, когда-либо одобренным для продажи в Южной Африке (Hemopure не одобрен FDA и может применяться в США только при особых обстоятельствах, например, когда Свидетели Иеговы отказываются от переливания человеческой крови).
Поначалу будущее Hemopure казалось блестящим, но проблемы безопасности и здоровья прервали всякий оптимизм. Механизмы до конца не изучены, но исследования показывают, что свободные молекулы гемоглобина токсичны для многих органов человека. В частности, одно исследование проанализировало 16 клинических испытаний HBOC и описало трехкратное увеличение риска сердечных приступов у людей, получавших заменители, по сравнению с теми, кто получал донорскую кровь.
Это был серьезный удар по исследованиям искусственной крови, и к 2010 году инвесторы разбежались. Кровь осталась таким же загадочным эликсиром, как и прежде.
"До недавнего времени это поле было темным", - говорит доктор Дипанджан Пан, профессор биоинженерии из Университета Иллинойса. Теперь, добавляет он, "в этой области наступила оттепель".
Сегодня исследователи, вооруженные серьезными достижениями в области нанотехнологий, материаловедения и биологии клеток крови, предлагают новую стратегию: Вместо того чтобы воспроизводить симфонию крови, лаборатории имитируют ее отдельные инструменты.
"Имитация природы - это всегда вызов", - сказал Сен Гупта из Case Western. "Не обязательно, чтобы это было так же хорошо, как настоящая кровь, чтобы иметь ценность. Возможно, он не должен быть таким же сложным, как настоящий эритроцит, чтобы выполнять свою работу".
Ученые также начали разрабатывать продукты для использования в местах, где стандартное переливание крови невозможно: В сельской местности, на круизном лайнере, на борту международной космической станции или, когда-нибудь, на поверхности Марса.
Пан, доктор, и Филип Спинелла, педиатр из Медицинской школы Вашингтонского университета, например, создали Erythromer, искусственный эритроцит в форме бублика с нанометровым синтетическим пакетом очищенного гемоглобина (взятого из просроченной донорской крови), заключенным в синтетическую оболочку. В отличие от обычной донорской крови, его можно замораживать, сушить, хранить при комнатной температуре в течение длительного времени и вводить любому человеку независимо от группы крови. Гипотетически, скорая помощь могла бы держать в машинах скорой помощи пакет с Эритромером и восстанавливать порошок водой - "как танг", - сказал Доктор, - чтобы поддерживать жизнь пациентов, пока они не доберутся до больницы. "Это все равно не сравнится с тем, что делает кровь", - сказал Пан, сравнив Эритромер с неким внутренним бинтом, который стабилизирует состояние пациента до тех пор, пока ему не будет оказана необходимая помощь. "Это мост". Исследовательская лаборатория Эритромера только что перешла от испытаний на мышах к испытаниям на кроликах, но им еще предстоит пройти испытания на более крупных животных и нечеловеческих приматах, прежде чем испытания на людях будут одобрены FDA. Другими словами, им еще предстоит пройти долгий путь.
Другие лаборатории сосредоточились на имитации функции тромбоцитов по свертыванию крови, что крайне важно для того, чтобы человек не истек кровью. Лаборатория инженера по материалам Эрин Лавик в Университете Мэриленда, округ Балтимор, разрабатывает наноструктуру синтетического полимера, который связывается с тромбоцитами и помогает им быстрее свертываться. В Университете штата Северная Каролина биоинженер Эшли Браун возглавляет группу по разработке синтетических нано- и микрочастиц, украшенных специфическими белками, которые помогают усилить естественный процесс свертывания крови. В 2016 году Сен Гупта стал соучредителем биотехнологического стартапа Haima Therapeutics, чей заменитель тромбоцитов Synthoplate в настоящее время проходит доклинические испытания на животных. По словам Сен Гупты, он рассчитывает начать оценку безопасности и токсикологии в соответствии с требованиями FDA через два-три года.
По словам основателей компаний Erythromer и Haima Therapeutics, до коммерциализации еще около пяти лет.
"Когда вы пытаетесь сделать что-то, что еще не было сделано раньше, в области, где многие люди потерпели неудачу, это довольно унизительно, даже тревожно, думать, что мы сможем продвинуться немного дальше", - сказал Доктор.
По крайней мере, пока искусственная кровь остается святым Граалем травматологии.