Почему потребовалось 35 лет, чтобы создать вакцину от малярии?

Сложная биология паразита сыграла свою роль в задержке, но эксперты говорят, что также не хватало срочности и финансирования.

Отредактировано 2023-17-06
Медицинский работник готовит прививку от малярии для ребенка в больнице Yala Sub-County в Яле Кения 7 октября 2021 годаМедицинский работник готовит прививку от малярии для ребенка в больнице Yala Sub-County в Яле, Кения, 7 октября 2021 года.

Когда в октябре 2021 года Всемирная организация здравоохранения впервые одобрила вакцину против малярии, это стало важной вехой. "Это исторический момент", - сказал генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус в своем заявлении в том же месяце.

Вакцина, получившая название RTS,S, обещает 30-процентное снижение заболеваемости тяжелой формой малярии у полностью вакцинированных детей. В 2020 году, по оценкам исследовательской группы, ежегодно вакцина может предотвратить от 3 до 10 миллионов случаев заболевания малярией и спасти жизни от 14 000 до 51 000 маленьких детей, в зависимости от того, как она будет применяться.

Однако в этих похвалах часто не отмечалось, что основному ингредиенту новаторской вакцины на самом деле почти 35 лет, и что исследователи с конца 1990-х годов знали, что эта формула, вероятно, в некоторой степени эффективна для защиты от малярии.

В то время, когда вакцины Covid-19 были разработаны и разрешены к применению менее чем за год, задержка с малярией вызывает вопрос: Почему вакцина от одного из ведущих глобальных убийц заняла так много времени? По мнению исследователей, участвовавших в разработке RTS,S, ответ заключается в трудностях разработки вакцины против неприятного паразита, а также в хроническом отсутствии срочности и финансирования исследований малярии, что препятствовало логистике исследовательских испытаний на каждом этапе.

Люди, которые страдают от малярии, "это не европейцы, не австралийцы, это бедные африканские дети", - говорит Эшли Биркетт, директор инициативы по разработке вакцины против малярии в PATH, некоммерческой организации глобального здравоохранения. "К сожалению, я думаю, мы должны признать, что это часть причины отсутствия срочности в обществе".

Исследователи искали вакцину против малярии с конца 1960-х годов. В 1980 году они обнаружили белок, который в изобилии присутствует на поверхности паразита и называется белком околоспорозоита, и поняли, что вакцина, направленная против этого белка, может дать иммунитет. После того как в 1984 году исследователи правительства США секвенировали ген этого белка, военные попросили их разработать вакцину против малярии для защиты войск за границей. Тогда правительственные чиновники обратились за помощью к Smith, Kline & French, компании-предшественнице фармацевтического гиганта GlaxoSmithKline.

Работа, по отзывам экспертов, была чрезвычайно сложной. Малярийный паразит имеет печально известный сложный жизненный цикл, состоящий как минимум из трех отдельных стадий, когда он попадает внутрь человека, и он "фактически меняет одежду во время эволюции, во время цикла", - сказал Лоде Шуерман, директор по научным вопросам программы вакцин глобального здравоохранения компании GSK. Любая вакцина, разработанная против определенной стадии, должна остановить инфекцию в тот момент, и не будет работать, если паразит перешел на следующую стадию. Более того, основные инструменты, которые сегодня используются исследователями для ускорения разработки вакцин, еще не существовали.

Более десятка попыток создания вакцин на основе белка околоспорозоита не увенчались успехом. Исключением стала RTS,S. В конце 1980-х - начале 1990-х годов команда выяснила различные технические детали, и в 1998 году в ходе испытаний в Гамбии с участием 250 мужчин было установлено, что вакцина предотвращает 34% инфекций.

"Это было действительно начало RTS,S", - сказал Брайан Гринвуд, эксперт по инфекционным заболеваниям из Лондонской школы гигиены и тропической медицины, который участвовал в испытаниях в Гамбии.

Тем не менее, внимание к вакцине, вспоминает Гринвуд, было вызвано скорее интеллектуальным интересом, чем чувством медицинской срочности - по крайней мере, для широкой общественности, помимо американских войск. "Я не думаю, что был какой-то толчок. Это было сделано людьми, которые больше занимались наукой и интересовались иммунологией", - сказал он. "Это не рассматривалось как проблема общественного здравоохранения".

И, как рассказали Undark люди, участвующие в разработке вакцины, многообещающая прививка столкнулась с целым рядом новых проблем: бесчисленными трудностями, которые возникают при тестировании вакцины, не имеющей коммерческого рынка.

В 1999 году Рипли Баллоу, вакцинолог, работавший тогда в Армейском исследовательском институте имени Уолтера Рида, полетел в Европу, чтобы встретиться с руководителями компании GSK. "В то время я еще служил в армии", - вспоминает он, - "и мы были там в своей форме в Бельгии". В конференц-зале с длинными столами Баллоу и его коллеги из GSK сели за стол и представили свои выводы по результатам испытания в Гамбии. "У нас был проблеск надежды, который появился в результате этого исследования и который сказал: "Знаете, что, здесь что-то происходит, и мы думаем, что нам действительно нужно сделать следующий шаг", - сказал он. А следующим шагом должно стать испытание вакцины на группе, которой она принесет наибольшую пользу: на детях.

GSK согласилась продолжить работу при условии, что Баллоу и его коллеги смогут получить дополнительное финансирование от партнерской организации. Существовал высокий риск того, что проект провалится; даже если бы он удался, GSK могла рассчитывать на небольшое финансовое вознаграждение. К тому же американские военные больше не были заинтересованы в RTS,S, не будучи уверенными в том, что эффективность будет достаточной для защиты войск.

Вместо этого партнерской организацией, финансировавшей эту работу, оказалась Инициатива по вакцинам против малярии при PATH, созданная всего годом ранее на средства гранта Фонда Билла и Мелинды Гейтс.

Когда производители вакцины начали проводить испытания в африканских странах, они вскоре поняли, что задача тестирования вакцины будет далеко не простой. Было много логистических проблем, говорит Баллоу. "Мы должны были приехать в здание, в котором ничего не было, только бетонная оболочка, и мы должны были превратить его в лабораторию", - вспоминает он. "Это требовало времени, это требовало денег".

Эти испытания также были направлены на младенцев и маленьких детей, поэтому испытания I и II фазы, в ходе которых изучается безопасность и эффективность укола, должны были быть проведены сначала на взрослых, затем на детях постарше и, наконец, на маленьких детях - оптимизация дозировки и побочных эффектов для каждой возрастной группы, прежде чем двигаться дальше. "Весь этот процесс занял около 10 лет", - говорит Гринвуд.

Многообещающие результаты испытаний II фазы, в ходе которых у младенцев наблюдалось 65,9-процентное снижение частоты заражения по сравнению с контрольной группой в течение нескольких месяцев после введения третьей дозы, послужили основанием для проведения крупномасштабных испытаний III фазы, которые начались только в 2009 году. По словам Баллоу, при разработке исследования пришлось пройти крутой путь обучения: "Никто никогда не проводил испытания вакцины против малярии в таких масштабах".

Испытания III фазы проводились с 2009 по 2014 год в семи странах Африки к югу от Сахары. В них приняли участие более 15 000 детей. Результаты были многообещающими - настолько, что компания GSK начала подготовку производства для этого укола, по словам Шуермана.

Но в октябре 2015 года обзор ВОЗ данных испытания III фазы показал, что уровень заболеваемости менингитом в группе вакцинированных был выше, чем в контрольной, а смертность была выше среди девочек, получивших вакцину, хотя связано ли это с прививкой, неясно. Чтобы решить эти проблемы и проверить вакцину в более широких реальных условиях, ВОЗ попросила провести еще более масштабное исследование. Это объявление прозвучало неожиданно, говорят многие ученые. "Нам пришлось закрыть и приостановить всю производственную часть", - сказал Шуерман. Вместо этого, добавил он, команде разработчиков вакцины снова пришлось заняться медленной работой по организации клинических испытаний: поиском средств, выбором стран для проведения испытаний и наймом людей для их проведения.

Сегодня большинство исследователей согласны с тем, что дополнительное исследование было оправданным. "Учитывая отношение к вакцинам во всем мире, важно было убедиться, что мы исключили любые потенциальные проблемы безопасности", - говорит Вонгани Ньянгулу, врач, который руководит участком исследования IV фазы в южной части Малави.

На запуск испытания ушло четыре года. В конечном итоге вакцину получили 900 000 детей в Гане, Малави и Кении. После изучения результатов ВОЗ рекомендовала вакцину для широкого применения в районах с умеренной и высокой степенью распространения малярии в октябре 2021 года. В декабре GAVI, глобальное агентство, финансирующее и распространяющее вакцины в бедных странах, объявило о намерении инвестировать 155,7 млн долларов в развертывание RTS,S.

Более чем через 20 лет после первых многообещающих испытаний RTS,S был готов к широкому применению.

К моменту утверждения RTS,S вакцины против другого глобального убийцы, Covid-19, уже были разработаны и разрешены во всем мире - менее чем через два года после появления вируса.

Очевидное неравенство разочаровало некоторых исследователей в странах Африки к югу от Сахары. "Если бы на разработку вакцины против малярии были направлены те же силы и ресурсы, что и на разработку Covid-19, то малярию можно было бы искоренить", - написала Дамарис Матоке-Мухиа, ученый из Кенийского института медицинских исследований, в эссе для сайта о глобальном развитии SciDev.Net в августе прошлого года. (В то время, отметила она, малярия убивала больше людей на континенте, чем Covid-19).

Другие африканские исследователи также отметили это несоответствие. Деус Ишенгома, эксперт по малярии из Национального института медицинских исследований в Танзании, отметил, что, учитывая Ковид, будет "очень плохо, если мир теперь закроет глаза на такие заболевания, как малярия". Скорость разработки вакцины Covid-19, добавил он, означает, что "у нас никогда не будет оправдания или отговорки, что мы не сможем создать вакцину от малярии в ближайшие 10 лет".

Другие эксперты предупреждают, что проводить сравнения между вакцинами не совсем справедливо. "Ковид - гораздо более легкая цель для вакцины", - сказал Биркетт, руководитель PATH. Малярия, добавил он, "вероятно, на порядок сложнее". Эффективность RTS,S, по словам нескольких экспертов, вероятно, также замедлила процесс. А противомалярийные препараты и другие средства уже давно помогают компенсировать бремя малярии, сказал Биркетт, поэтому вакцина не была приоритетом в том же смысле, что и Covid-19.

Тем не менее, по словам экспертов, такое неравенство отражает давние закономерности в том, какие смертельные заболевания получают внимание, а какие нет. "В первую очередь, это проблема, с которой сталкиваешься, когда пытаешься разработать вакцину, за которую никто не хочет платить", - сказал Баллоу.

Проблемы с финансированием затрагивали каждый этап разработки, говорит Биркетт. "Нам пришлось действовать очень последовательно, шаг за шагом, генерировать данные, собирать деньги, разрабатывать протокол". Некоторые эксперты опасаются, что нехватка финансирования также помешает внедрению RTS,S. Это самый большой риск, с которым сейчас сталкивается программа вакцинации, говорит Баллоу. По данным Policy Cures Research, аналитического центра по вопросам глобального здравоохранения, финансирование НИОКР в области вакцины против малярии, особенно клинических разработок, имеет тенденцию к снижению с 2017 года, а в 2020 году оно сократится на 21 млн долларов, что на 15 процентов меньше, чем в предыдущем году.

Разработка RTS,S, однако, проложила путь для вакцин против малярии следующего поколения. Вакцина R21 Оксфордского университета, которая показала многообещающую 77-процентную эффективность в испытаниях фазы II, вероятно, следующая на очереди. "Они получат огромную выгоду от системы доставки и регуляторов, поскольку все уже привыкли к этому", - сказал Гринвуд. Тем не менее, R21, возможно, не изменит ситуацию, поскольку в его основе лежит та же формула, что и в основе RTS,S, сказал Биркетт, и "все данные пока говорят о том, что они будут очень похожи".

В июле 2021 года BioNTech, немецкая биотехнологическая компания, создавшая первую мРНК-вакцину Covid-19, также объявила о планах использования той же технологии для разработки вакцины против малярии, клинические испытания которой запланированы на 2022 год.

Если следующий цикл вакцин окажется безопасным и более эффективным, то для выхода на рынок потребуется гораздо меньше 35 лет. "Я очень уверен, - сказал Биркетт, - что в следующий раз мы сможем действовать быстрее".