Некогда забытый антибиотик может стать новым оружием против лекарственно-устойчивых инфекций

Спустя 80 лет ученые проверяют способность нурсеотрицина бороться с современными трудноизлечимыми бактериями.

Отредактировано 2023-17-06
Два врача проводят лабораторные исследования один смотрит в микроскоп другой использует пипеткуРост числа устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций стимулирует поиск новых антибиотиков.

У врачей может появиться новый инструмент для защиты пациентов от бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью. Но новое средство защиты от бактерий, которые все труднее поддаются лечению, не является совершенно новой разработкой - это антибиотик 80-летней давности. В исследовании, опубликованном 16 мая в журнале PLOS Biology с открытым доступом, рассматривается природный продукт, производимый в почве под названием нурсеотрицин, который был открыт в 1942 году.

Рост числа устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций стимулирует поиск новых антибиотиков. Устойчивость к антибиотикам является очень серьезной и растущей медицинской проблемой - по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, устойчивость к противомикробным препаратам убила по меньшей мере 1,27 миллиона человек во всем мире и была связана с почти 5 миллионами смертей в 2019 году. В США ежегодно происходит более 2,8 миллиона инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам, и в результате умирает более 35 000 человек.

Нурсеотрицин содержит несколько форм сложной молекулы, называемой стрептотрицином. Были большие надежды на то, что стрептотрицин, содержащийся в нем, будет мощным средством против бактерий, называемых грамотрицательными бактериями. Эти бактерии, такие как E.coli, имеют толстый внешний защитный слой, и их особенно трудно уничтожить антибиотиками.

К сожалению, согласно результатам неопубликованного ограниченного испытания на людях, проведенного в 1940-х годах, нурсеотрицин оказался токсичным для почек, и его разработка была прекращена. Команда, участвовавшая в этом исследовании, решила вернуться и еще раз взглянуть на нурсеотрицин.

"Мы начали искать лекарства, которые мы могли бы использовать, и оказалось, что эти суперустойчивые жуки были очень чувствительны к стрептотрицину, поэтому мы смогли использовать его в качестве селективного агента для проведения этих экспериментов", - сказал в своем заявлении соавтор исследования, патолог из Гарвардской медицинской школы Джеймс Кирби. "То, что ученые выделяли в 1942 году, было не таким чистым, как то, с чем мы работаем сегодня. На самом деле то, что тогда называлось стрептотрицином, на самом деле является смесью нескольких вариантов стрептотрицина. Природная смесь различных типов стрептотрицинов теперь называется норсеотрицином".

Кирби также является директором лаборатории клинической микробиологии в медицинском центре Beth Israel Deaconess.

Фото болезнейСтрептотрицин-F (желтые сферы), связанный с 16S рРНК (зеленый) бактериальной рибосомы, воздействует на участок декодирования, где тРНК (фиолетовый) связывается с кодоном мРНК (синий). Это взаимодействие приводит к нарушению трансляции (скремблированные белковые последовательности) и, как следствие, к гибели бактериальной клетки. CREDIT: James Kirby, Zoe L .Watson et al., 2023, eLife, CC-BY 4.0.

В более ранних исследованиях антибиотика нурсеотрицин страдал от неполной очистки стрептотрицина, что, вероятно, вызывало токсичность. Исследование, опубликованное в 2022 году, показало, что несколько форм стрептотрицина на самом деле обладают различной токсичностью.

Один из препаратов под названием стрептотрицин-F был значительно менее токсичен и при этом работал против современных патогенов, устойчивых к множеству лекарств.

В этом исследовании команда внимательно изучила стрептотрицин-F, а также стрептотрицин-D. Штамм стрептотрицина-D также был высокоселективным для грамотрицательных бактерий и оказался даже более мощным, чем стрептотрицин-F, против лекарственно-устойчивых Enterobacterales и других видов бактерий. Однако в более низкой дозе он вызывал почечную токсичность.

Команда использовала криоэлектронную микроскопию, чтобы показать, что стрептотрицин-F интенсивно связывается с субъединицей бактериальной рибосомы. Это связывание вызывает ошибки перевода в бактериях, что помогает антибиотикам сдерживать распространение бактериальной инфекции.

"Он действует путем подавления способности организма производить белки очень хитрым способом. Когда клетка производит белки, она делает их по чертежу или сообщению, которое говорит клетке, какие аминокислоты соединить вместе, чтобы построить белок. Наши исследования помогают объяснить, как этот антибиотик запутывает механизм, так что сообщение считывается неправильно, и клетка начинает составлять тарабарщину. По сути, клетка отравляется, потому что производит весь этот хлам", - сказал Кирби.

Команда все еще пытается выяснить механизм действия нурсеотрицина, но обнаружила, что он действует иначе, чем другие антибиотики. Кирби продолжит изучение нурсеотрицина с коллегами из Северо-Западного университета и Медицинского центра Западного резервного университета Кейза, чтобы глубже понять, как он работает на самом деле.

"У нас есть замечательные сотрудники, которые позволили нам осуществить проект, охватывающий множество областей. Эта работа - пример совместной науки в ее лучшем проявлении", - сказал Кирби.