Неправомерное использование гидроксихлорохина нарушает важные клинические испытания COVID-19

Распространение непроверенных методов лечения приводит к неокончательным результатам, что разочаровывает как исследователей, так и отчаявшихся пациентов.

Отредактировано 2023-25-06
Флакон гидроксихлорохина препарата используемого для лечения малярии и волчанкиНекоторые переполненные больницы и клиники экспериментируют с гидроксихлорохином, несмотря на спорную эффективность этого препарата в отношении COVID-19.

В какой-то момент в конце марта Роджер Альварес, пульмонолог и специалист по реанимации в Системе здравоохранения Университета Майами, заметил, что некоторые из его пациентов с низким уровнем кислорода продолжают снижаться, даже после того, как их поместили на аппараты искусственной вентиляции легких. Это натолкнуло его на идею: Вместо того чтобы сразу помещать этих пациентов на аппараты искусственной вентиляции легких, что если сначала провести лечение с помощью ингаляционного оксида азота? Этот газ усиливает кровоток, расслабляя и расширяя кровеносные сосуды в легких, и регулярно используется для лечения ряда заболеваний, включая острый респираторный дистресс-синдром.

Так случилось, что Альварес изучал эффективность нового устройства для доставки оксида азота в виде сумочки - "У меня были такие устройства в моем исследовательском помещении", - вспоминает он. Поэтому, получив согласие производителя и разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США на использование устройства на одном пациенте, он и его коллеги приступили к разработке официального исследования на пациентах-добровольцах, чтобы получить четкие и однозначные доказательства того, что оксид азота улучшает результаты лечения пациентов с коронавирусом на аппаратах искусственной вентиляции легких.

Конечно, чтобы сделать это правильно - чтобы действительно знать, что газ был решающим фактором - один из его коллег-врачей посоветовал исключить пациентов с COVID-19, которые уже использовали другие экспериментальные методы лечения коронавируса, включая противомалярийный и волчаночный препарат гидроксихлорохин (торговое название Plaquenil) и тоцилизумаб, распространенное лекарство от артрита.

Но Альварес уже знал, что это будет непросто. "Я очень прямо сказал ему: "Я согласен с вами с научной точки зрения", - говорит Альварес, - но я могу сказать вам, что если бы вы сделали это прямо сейчас в Майами, у вас не было бы пациентов в испытании". Это потому, что подавляющее большинство больных, нуждающихся в аппаратах искусственной вентиляции легких, уже принимали один или оба этих препарата.

В конце концов, команда решила, что если они хотят изучать ингаляционный оксид азота, им придется включить этих пациентов, даже если это может исказить результаты. И это проблема, с которой вскоре могут столкнуться многие исследователи, особенно те, кто проводит небольшие исследования, направленные на изучение новых методов лечения COVID-19.

Крупные больницы по всей стране уже давно приняли гидроксихлорохин в качестве первой линии лечения COVID-19, когда в последние недели президент США Дональд Трамп начал одобрять его - без убедительных доказательств - как эффективный и безопасный. Небольшое, но влиятельное французское исследование, которое, по мнению многих критиков, было плохо спланировано, способствовало дальнейшему увеличению количества назначений гидроксихлорохина. И все это, по словам некоторых врачей, проводящих клинические испытания, может усложнить и затянуть усилия по тщательному изучению того, действительно ли новое лечение помогает или даже вредит пациентам с COVID-19.

"Наука должна быть как можно лучше", - говорит Андре Калил, врач-инфекционист из Университета Небраски, - "потому что именно так мы сможем найти терапию и спасти жизни".

Клинические испытания различных методов лечения COVID-19, конечно, продолжаются, и FDA наращивает свои возможности для утверждения новых исследований. Но исследователей беспокоит то, что в условиях, когда в борьбе за сдерживание пандемии проводится так много экспериментов, проводимых не по назначению, специальных и неофициальных, становится все труднее обеспечить исходные условия, необходимые для проведения решительных исследований по применению COVID-19. Они также опасаются, что если общественность придет к убеждению, что доказательства по гидроксихлорохину решены, мало кто из пациентов вообще захочет участвовать в клинических испытаниях. Они будут просто хотеть гидроксихлорохин - и уже есть доказательства того, что это происходит.

Альварес говорит, что понимает это. "Если [французское] исследование может быть интерпретировано в хорошем свете, а это единственное исследование, которое может быть интерпретировано, то отдельные врачи по всему миру держатся за это, потому что мы хотим помочь", - сказал он. "Мы напуганы тем, что видим. Я думаю, любой врач скажет вам, что это страшно, и мы хватаемся за соломинку, чтобы помочь людям".

И все же, говорит он и другие ученые, все эти ухватки, возможно, тормозят способность страны найти наиболее эффективные способы лечения COVID-19.

В редакционной статье, опубликованной недавно в журнале Американской медицинской ассоциации, Калил напомнил о вспышке лихорадки Эбола в 2014 году, когда высококачественные исследования проводились медленно и в конечном итоге слишком поздно, чтобы определить эффективное лечение. Калил считает, что лучшее время для начала изучения методов лечения - это момент, когда становится ясно, что произошла вспышка нового заболевания. "Лучшим днем", - говорит он, - "будет самый ранний день".

В своей редакционной статье Калил подчеркнул необходимость отдавать предпочтение рандомизированным контролируемым исследованиям. Широко считающиеся золотым стандартом научных доказательств, они специально разработаны для устранения предвзятости. В этом виде клинических испытаний участники делятся на две или более групп, одна из которых получает экспериментальное лечение, а другая - нет; последняя группа называется "контрольной". Группы распределяются случайным образом. Ни участники, ни исследователи не могут решать, какие пациенты попадут в ту или иную группу.

Также полезно иметь большую группу людей в исследовании. "Чтобы быстро выяснить, нужно проводить рандомизированные исследования довольно значительных размеров: Лучше ли группа лечения по сравнению с контрольной группой?" - говорит Джанет Вудкок, директор Центра оценки и исследования лекарственных средств FDA. Ее центр контролирует клинические испытания рецептурных и безрецептурных препаратов, чтобы убедиться в их безопасности и эффективности. В ответ на вспышку заболевания ее центр создал Программу ускорения лечения коронавируса, которая быстро утверждает протоколы исследований - в некоторых случаях в течение 24 часов, говорит Вудкок.

По данным сайта clinicaltrials.gov, в США в настоящее время проводятся клинические испытания десятков методов лечения COVID-19, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. К ним относятся лекарства, устройства, витамины и поведенческие подходы, такие как внимательность. В исследование, спонсируемое компанией Gilead Sciences, планируется включить 2 400 пациентов для оценки препарата под названием ремезивир у пациентов с тяжелой формой COVID-19, а в другое исследование, в котором участвуют 1 600 человек, планируется включить ремезивир у пациентов с умеренной формой COVID-19. Исследование, спонсируемое компанией Regeneron Pharmaceuticals, набирает 400 пациентов для оценки другого препарата, называемого сарилумаб, у госпитализированных пациентов. В нескольких испытаниях также тестируется гидроксихлорохин в различных дозах и на разных стадиях заболевания.

В то же время врачи, занимающиеся клинической практикой - те, кто работает в больницах и клиниках, переполненных пациентами, страдающими от COVID-19, - принимают решения о применении экспериментальных препаратов на ходу. "Отчаявшиеся клиницисты по всей стране используют препараты не по назначению, потому что у них нет ничего другого", - говорит Вудкок. "Сейчас у них есть только поддерживающая терапия. Поэтому они пробуют все эти средства, потому что состояние людей ухудшается на глазах".

Этот рефлекс, конечно, легко понять, и некоторые люди могут утверждать, что это благородный императив. Но Вудкок отмечает отрезвляющую обратную сторону: "Маловероятно, что мы чему-то научимся на этом опыте".

Именно этого хотят избежать многие исследователи, разрабатывающие более методичные исследования методов лечения COVID-19. История полна случаев, отмечает Тодд Райс, врач реаниматолог и специалист по клиническим испытаниям в Школе медицины Университета Вандербильта, когда предпочтения врачей в отношении определенной терапии оказывались неэффективными или даже вредными при тщательной проверке. "Это особенно актуально для реанимации, - пишет он в своем электронном письме. Например, врачи обычно лечили жертв травм лекарствами, пытаясь добиться почти нормального кровяного давления. "А потом мы изучили этот вопрос, - говорит Райс, - и выяснили, что более низкое кровяное давление может быть лучше в этом сценарии".

Конечно, существует естественный импульс к тому, чтобы что-то предпринять перед лицом потенциально тяжелых последствий. Но Винай Прасад, гематолог-онколог из Орегонского университета здоровья и науки, говорит, что это не сценарий "давать эти лекарства или ничего не делать". "Мы уже многое делаем. Мы следим за кровяным давлением. Мы проверяем их температуру. Если кажется, что они пьют недостаточно, мы вводим жидкости. Мы даем тайленол и адвил, чтобы они чувствовали себя более комфортно или чтобы снизить температуру. Если им трудно дышать, мы проверяем кислород, даем им кислород и при необходимости интубируем их.

"И тогда вопрос заключается в том, - добавляет он, - хотите ли вы добавить таблетку, о которой вы понятия не имеете, помогает она или вредит?". Если врач отвечает на этот вопрос так: "А что вы теряете?". ... они поступают неправильно. "За десятилетия работы в медицине мы узнали, что ответ часто звучит так: "Вы можете потерять столько же, сколько и получить", - говорит Прасад, - то есть таблетка может ухудшить результаты так же легко, как и помочь".

Конечно, подавляющее большинство врачей, которые в настоящее время назначают гидроксихлорохин, также поддерживают необходимость получения данных в виде рандомизированных контролируемых исследований. "Я думаю, что это ложная альтернатива - никогда не назначать его до получения результатов рандомизированных контролируемых исследований, а не назначать его всем, даже тем пациентам, которым он может и не помочь", - говорит Амеш Адалья, эксперт по инфекционным заболеваниям и старший научный сотрудник Центра безопасности здоровья Джона Хопкинса. По его словам, есть место для "разумного использования гидроксихлорохина в отсутствие рандомизированных контролируемых данных". Такое разумное использование может включать назначение препарата только тем людям, у которых риск побочных эффектов, вероятно, перевешивает риск заболевания. Например, госпитализированный пациент с COVID-19, пневмонией и преклонным возрастом был бы потенциальным кандидатом, говорит Адалья, потому что у такого человека высокий риск плохого исхода.

Но когда данные станут доступными, добавляет он, это должно повлиять на поведение при назначении лекарств.

Некоторые врачи, опрошенные изданием Undark, сказали, что, по их мнению, риски, связанные с гидроксихлорохином, относительно невелики для многих пациентов, принимающих COVID-19, и этому способствует то, что препарат хорошо переносится при лечении волчанки и малярии. Но в этом вопросе возникли разногласия. Говоря о гидроксихлорохине и родственном ему хлорохине, Калил сказал: "Они токсичны для сердца, токсичны для печени, токсичны для костного мозга - а это три важнейших органа для борьбы с инфекциями".

По его мнению, эти препараты не следует давать вне рандомизированных контролируемых исследований.

Некоторые эксперты выражают беспокойство по поводу концепции, известной как "клинический эквипоиз" - основополагающего этического принципа в мире клинических испытаний. Согласно этому принципу, на момент проведения испытания у исследователей не должно быть убедительных доказательств того, что либо группа пациентов, получающих экспериментальный препарат, либо группа, получающая плацебо, лучше. Это связано с тем, что было бы неэтично помещать пациентов в исследование, в котором одна группа получает вариант лечения, о котором уже известно, что он хуже.

Прасад говорит, что множество факторов сошлись в "ядовитом равновесии" в нынешней охоте за эффективными методами лечения COVID-19. По его словам, неоднократное одобрение президента Трампа не помогло, как и французская статья, которая впоследствии подверглась резкой критике за малый размер выборки, плохой дизайн, а также поспешные выводы и одобрение ее автора. За экстренным разрешением FDA на использование гидроксихлорохина и хлорохина последовал всплеск спроса на эти препараты и их широкое применение в больницах, которые сейчас переполнены пациентами с COVID-19.

В результате всего этого, говорят Прасад и другие критики, многие пациенты не захотят пробовать ничего другого - и еще больше не захотят участвовать в правильно спланированном испытании, в котором им просто могут дать плацебо. И, по словам, по крайней мере, одного врача-инфекциониста из крупного медицинского центра на Юге, это уже происходит. (Для защиты частной жизни пациентов врач попросила не указывать ее имя и учреждение для этой статьи). По словам врача, одному пациенту предложили принять участие в рандомизированном контролируемом исследовании ремедезивира компании Gilead - нового противовирусного препарата, который, хотя и показал определенные перспективы в борьбе с Эболой и другими патогенами, не был официально одобрен для использования. Когда пациенту сказали, что он может получать плацебо наряду со стандартным поддерживающим лечением COVID-19, он отказался от участия в испытании, чтобы гарантировать, что будет получать гидроксихлорохин.

Пациент хотел получить то, что он называл "лекарством Трампа", - говорит врач. Другие врачи также сообщали о том, что пациенты отказываются от испытаний ради получения гидроксихлорохина.

Еще одна проблема, по словам Прасада, заключается в том, что по мере того, как все больше пациентов COVID-19 получают лечение гидроксихлорохином, популяция пациентов, не принимающих гидроксихлорохин, которые могут участвовать в испытаниях других методов лечения, становится тревожно малой. "Если вы хотите спросить, полезен ли ремдевир, то треть людей, начинающих исследование, уже принимали гидроксихлорохин", - говорит Прасад.

В более крупных исследованиях такого рода сбивающие факторы, возможно, удастся вымыть из окончательных данных.

"Для небольших исследований", - говорит Прасад, - "это действительно затрудняет интерпретацию результатов".

Конечно, существует любое количество причин, по которым медицинские работники, в частности, так широко используют гидроксихлорохин в отсутствие достоверных данных. Райс отмечает, что когда вспышка заболевания пришла в США, врачи могли видеть ранние сообщения о том, что в Китае, Гонконге и Южной Корее используется как этот препарат, так и хлорохин. Другие факторы - стоимость, доступность, малое количество предполагаемых побочных эффектов - также, вероятно, сыграли свою роль. Кроме того, существует очень человеческая тенденция практиковать медицину на основе анекдотов, особенно когда болезнь стала тяжелой для некоторой части пациентов.

"Это вынудило всех нас принимать решения на основе несовершенных и ограниченных данных", - пишет в своем текстовом сообщении Майкл Путман, ревматолог из Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета, который был ярым критиком ранней доказательной базы по гидроксихлорохину. Медицина часто страдает от предубеждения "не стойте на месте, сделайте что-нибудь", которое еще больше проявляется во время кризиса. Никто не хочет быть врачом/больницей/правительством, которые не "попробовали", и я думаю, что это определяет многие наши решения".

Вскоре после получения разрешения FDA на однократное использование устройства с оксидом азота Альварес провел лечение своего первого пациента. Состояние пациента улучшилось, и он смог покинуть больницу в течение недели. Сейчас, помимо начала клинических испытаний, Альварес ухаживает за вторым пациентом, получившим лечение с помощью оксида азота. На этот раз ситуация оказалась более сложной. По словам Альвареса, пациент старше, его состояние более сложное. Вначале уровень кислорода у пациента немного повысился, но затем упал. Сейчас пациенту снова стало лучше.

"Я очень надеюсь, что это сработает", - говорит он, рассказывая о терапии и своих планах проверить ее в клинических испытаниях.

"У меня есть много веских причин думать, что это сработает", - добавляет Альварес. "Но я действительно не знаю наверняка".