Атлас клеток человека определяет, где разрушается наш организм

Попытка составить карту каждой человеческой клетки позволяет выявить ранее скрытые закономерности.

Отредактировано 2023-25-06
Ряд подсвеченных струн в некоторых из них светящиеся шарыМышечные волокна, которые были обработаны с целью обратить вспять последствия мышечной дистрофии Дюшенна.

Ряд редких мышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна, начинается с атипичной версии одного гена.

Но каждая клетка в теле человека с этим заболеванием содержит этот вариант. Возникает вопрос: каким образом этот ген вызывает заболевание в скелетных мышцах, а не в сердце или кишечнике? Ведь эти органы содержат свои собственные типы мышц.

Как показало исследование, проведенное на этой неделе группой клеточных биологов и генетиков, многие мышечные расстройства вызваны генами, экспрессирующимися не в мышечных клетках, а во всех окружающих их вспомогательных клетках. Этот вывод содержится в одном из четырех исследований, опубликованных на этой неделе в журнале "Science" в рамках Атласа клеток человека - международного сотрудничества, финансируемого как государственными исследовательскими агентствами, так и несколькими некоммерческими организациями, целью которого является каталогизация каждой клетки организма. Это намекает на возможности клеточного атласа, позволяющие понять, как необработанная информация, содержащаяся в наших генах, используется для сборки живого, дышащего человека.

"Люди часто думают о геноме как о чертеже организма, но это не совсем верно", - говорит Стивен Квейк, биоинженер из Стэнфордского университета и Биохаба Чан-Цукерберг, на пресс-брифинге Human Cell Atlas во вторник. "Геном больше похож на список деталей". Каждая клетка использует только определенный набор фрагментов своей ДНК для создания необходимых ей белков, независимо от того, выполняет ли она функцию передачи электрических импульсов или перекачки крови.

В мышце также много жировых клеток, нервов и соединительной ткани, и все они специализированы для совместной работы в качестве органа. Работа консорциума привела к ключевому открытию: Мышечное волокно со сломанным инструментом может вызвать мышечную дистрофию, но неисправная жировая клетка или нервная клетка тоже могут это сделать.

Благодаря почти всеведущему взгляду исследователи Human Cell Atlas могут начать видеть, как клетки всего организма используют свой генетический план для создания наших органов, поддерживающих жизнь. Они также могут точно определить, как один ген приводит к нарушению функционирования клетки, а затем и к заболеванию всего организма. Вместе взятые, их исследования документируют несколько технологических достижений и экспериментов - от операций, извлечения информации из замороженных тканей до вычислительных инструментов - которые позволили исследователям заглянуть внутрь полумиллиона человеческих клеток из более чем 30 органов одновременно.

Авив Регев, руководитель отдела исследований и ранних разработок биотехнологической компании Genentech, сопредседатель "Атласа клеток" и соавтор исследования мышечного расстройства, сравнивает эту работу с Google Maps, позволяющей резко увеличить масштаб конкретной молекулы в конкретной клетке. "И вы можете увеличить масштаб и сказать: "Вот как клетки организованы рядом друг с другом, а вот где они находятся внутри органа", - говорит она.

За последнее десятилетие исследователи научились понимать, как функционируют отдельные клетки - например, одно мышечное волокно. Но картографическая перспектива позволит биологам задавать вопросы о том, как клетки связаны со своими соседями, и что делает такие клетки, как нервные, разными в разных местах тела.

"Если подумать об этом с точки зрения терапии", - говорит Регев, - "нет смысла чинить мышечные клетки, если на самом деле это новая клетка в ткани, которая разрушена".

С атласом загадочные особенности болезни могут вдруг обрести смысл. Пациенты с мышечной дистрофией Дюшенна, у которых неправильно сформирован белок, обычно помогающий мышечной ткани заживать после использования, иногда испытывают мучительные желудочно-кишечные расстройства. "Это трудно объяснить", - говорит Регев. "Почему? Какая связь между проблемами с двигательной системой и кишечником?". Как выяснилось, ген, вызывающий мышечную дистрофию Дюшенна, экспрессируется не только в мышечной ткани, но и в выстилке пищевода и нервной системе, контролирующей работу кишечника. Действие гена, рассеянное по всему организму, показывает, как он может привести к обоим симптомам.

Хотя команда выявила тысячи возможных связей между экспрессией генов, конкретными клетками и заболеваниями, Гекчен Эраслан, постдокторант Genentech и ведущий автор статьи, предупреждает, что все они являются гипотезами. "Это не статья о мышцах, - говорит он, - это способ взглянуть на мышцы, чтобы создать совершенно новые исследовательские вопросы".

Среди поднятых вопросов - то, как мы изучаем мышечные заболевания. У мышей, классической лабораторной модели мышечной дистрофии Дюшенна, болезнь протекает совсем иначе, чем у людей, на клеточном уровне. Помимо прочего, у людей много характерного гена находится в жировых клетках внутри мышечных волокон, а у мышей - нет.

"Это действительно яркий пример того, что человек и мышь - не одно и то же", - говорит Регев. "Когда мы разрабатываем лекарства и так далее, мы часто работаем с мышами - нам приходится, но очень важно знать, что одинаково, а что отличается".

Отслеживание одного гена от варианта к клетке и нарушению - это самый простой подход к отслеживанию болезни. Исследователи также рассмотрели заболевания, связанные с кластерами генов, например, диабет второго типа или болезни сердца. В этих случаях генетики ранее уже находили факторы риска, но четкого пути от гена к заболеванию не было. Однако атлас дает подсказки.

Рискованные гены для диабета 2 типа используются в определенных мышечных клетках, которые были связаны с резистентностью к инсулину. Но эти гены также используются в выстилке кровеносных сосудов и сердца, говорит Айелет Сегре, генетик из Гарвардского университета и соавтор исследования. Хотя Сегре отмечает, что это все еще рабочая теория, наблюдение позволяет предположить, что "гены, действующие в этих [кровеносных] сосудах, могут влиять на повышенный риск развития сосудистых заболеваний", что означает, что оба заболевания имеют клеточные корни.

Другой анализ показал, что сперматозоиды и некоторые клетки легких используют одни и те же наборы генов. "Сначала мы были очень озадачены, - говорит Эраслан. Но когда они обратились к медицинской литературе, то увидели хорошо задокументированную реальную связь между бронхитом и функцией сперматозоидов. Оказалось, что обе клетки полагаются на один и тот же набор генов для создания ресничек - машущих "хвостов", которые приводят в движение сперматозоиды и очищают поверхность легких.

"Есть определенные закономерности, которые становятся действительно очевидными при увеличении масштаба", - говорит Эраслан. "И так было в течение последнего десятилетия - исследователи брали одну ткань и увеличивали масштаб настолько, насколько это возможно. Но определенные закономерности становятся видны только при увеличении масштаба". Скрытые генетические связи между типами клеток, вероятно, пересекают наше тело - мы просто не можем увидеть их без карты.